下呼吸道抗菌藥物局部用藥的現狀及進展

發布日期:2017-11-17    來源:中華醫學雜誌 醫脈通    編輯:管理員
自20世紀40年代青黴素應用於臨床以來,人類對抗肺部感染取得了顯著成效。但近年來隨著耐藥菌的出現,靜脈等全身給藥方式對於呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)等急性感染難以取得滿意療效,同時,支氣管擴張症及囊性肺纖維化等結構性肺病的病原體往往難以清除,導致反複、慢性感染,且長期使用抗菌藥物帶來的細菌耐藥問題更加大了治療難度。霧化吸入抗菌藥物等局部給藥方式可提高感染部位的藥物濃度,有助於提高療效,因此日益受到重視,但臨床應用尚不規範。現介紹下呼吸道局部抗菌藥物應用的曆程及研究進展,在此基礎上提出使用的指征和注意事項。
一、下呼吸道抗菌藥物局部用藥治療肺部感染的發展曆程和現狀
20世紀60年代霧化吸入抗菌藥物開始用於肺囊性纖維化合並感染[1]。我國20世紀50—60年代開始嚐試霧化吸入、氣管滴藥、鼻導管滴藥、穿刺給藥及肺導管留置給藥等局部給藥方法治療肺結核、肺膿腫等疾病並取得了一定效果[2,3,4]。但隨著抗菌藥物的發展及組織中高濃度藥物的研發上市,肺膿腫等疾病的全身抗菌藥物治療效果顯著提升且療程縮短。相形之下,用於霧化吸入的抗菌藥物的研發卻停滯不前,缺乏合適的製劑,導致局部刺激或氣道痙攣等不良反應;霧化裝置滯後、霧化藥物顆粒較大,且大部分藥物沉積在氣道,很難到達肺組織感染部位;局部應用藥物的部分吸收可能誘導細菌耐藥,因此下呼吸道局部應用抗菌藥物逐漸被摒棄。
隨著多重耐藥時代的到來,人們對下呼吸道局部抗菌藥物應用的態度再次發生轉變。在泛耐藥或多重耐藥鮑曼不動杆菌、銅綠假單胞菌和耐碳青黴烯的腸杆菌等最小抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration, MIC)升高的革蘭陰性菌感染的情況下,即便使用最高劑量及優化給藥方案,但仍有相當部分的患者(如膿毒症)感染部位藥物濃度不足。VAP等危重肺部感染時,由於肺實變區域灌注不足,常難以獲得有效濃度的抗菌藥物。對於耐藥菌感染尚敏感的多黏菌素、阿米卡星及妥布黴素等藥物肺組織穿透性均較差,全身用藥時毒性及不良反應較多[5]。
另一方麵,由於病原微生物的生物膜形成,導致MIC至少增加10~25倍[6],降低了全身應用抗菌藥物的療效。在這樣的情況下,霧化吸入給藥再次受到重視,近年來陸續有專用製劑和霧化裝置的研發,並開展了多項臨床研究,但國內近年來不規範霧化吸入抗菌藥物的情況時有報道:霧化吸入的抗菌藥物與中藥、祛痰藥及支氣管舒張劑等藥物的聯合使用,尤其被廣泛用於小兒急性氣管炎[7,8,9],值得警惕。
二、霧化吸入抗菌藥物治療VAP的進展
全球許多地區ICU的醫師在治療多耐藥和泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者時,在全身應用抗菌藥物的基礎上,經驗性增加吸入抗菌藥物[10]。霧化吸入抗菌藥物治療VAP的隨機臨床試驗研究不多。Ioannidou等[11]對1950—2007年關於霧化吸入抗菌藥物治療VAP的5項小樣本隨機對照臨床研究進行了薈萃分析,共計176例患者,抗菌藥物包括妥布黴素、紫蘇黴素及慶大黴素,其中4項研究霧化抗菌藥物作為靜脈用藥的輔助用藥,結果顯示,霧化吸入抗菌藥物的患者臨床症狀緩解率更高。Palmer等[12]2008年開展了一項小樣本隨機對照臨床研究,入選43例機械通氣的患者,19例給予霧化吸入抗菌藥物,24例給予安慰劑霧化吸入,28 d後霧化吸入抗菌藥物組VAP的發生率、肺部感染、靜脈應用抗菌藥物的比例及細菌耐藥率均較對照組低,霧化吸入抗菌藥物可顯著降低機械通氣患者發生肺炎的風險。Lu等[13]比較了霧化吸入和靜脈應用抗菌藥物對銅綠假單胞菌引起VAP的療效。兩組各20例患者分別接受霧化吸入和靜脈滴注頭孢他啶和阿米卡星,結果顯示霧化吸入與靜脈抗菌藥物治療敏感或中度敏感的銅綠假單胞菌引起的VAP效果類似。該研究沒有患者出現支氣管痙攣,也無抗菌藥物過敏,但有3例患者氧飽和度下降了25%,因此臨床使用仍需謹慎[13]。Palmer和Smaldone[14]報道,霧化吸入抗菌藥物(萬古黴素或氨基糖苷類)不僅可有效清除VAP患者的多耐藥致病菌,而且與靜脈使用抗菌藥物的患者比較,霧化吸入抗菌藥物不增加新耐藥菌株的產生。
由於ICU中多耐藥和泛耐藥革蘭陰性菌引起的VAP明顯增加,使得因神經和腎毒性而被放棄的多黏菌素類抗菌藥物采用霧化吸入給藥的方式再次出現,霧化吸入可有效提高肺部藥物濃度,減少全身用藥量,從而降低藥物的毒性及不良反應。Rattanaumpawan等[15]2010年開展霧化吸入黏菌素甲磺酸鈉(Colistimethate sodium,CMS)作為革蘭陰性菌感染的VAP患者輔助治療的隨機對照臨床研究,納入100例VAP患者,結果顯示霧化吸入CMS組細菌清除率明顯高於霧化生理鹽水的對照組(60.9%,38.2%, P=0.03),腎毒性兩組比較差異無統計學意義。Lu等[16]2012年進一步研究霧化吸入多黏菌素治療耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動杆菌引起的VAP,結果顯示霧化吸入高濃度多黏菌素治療耐藥菌引起VAP的有效率與靜脈用藥治療敏感菌的效果類似。文獻報道霧化吸入多黏菌素作為靜脈用藥輔助給藥較單獨靜脈給藥患者獲益更多,但也有學者認為患者獲益不顯著。薈萃分析結果顯示,與單獨靜脈用藥比較,靜脈給藥時多黏菌素輔助霧化吸入的臨床有效率、治愈率和微生物清除率更高,病死率降低,且沒有明顯增加腎毒性和神經毒性[17]。目前認為革蘭陰性菌感染引起的VAP,如果藥敏試驗結果顯示僅對氨基糖苷類和多黏菌素類抗菌藥物敏感,推薦同時靜脈和霧化吸入抗菌藥物,而不是單獨靜脈給藥[18]。
三、霧化吸入抗菌藥物在其他肺部疾病治療中的應用
霧化吸入抗菌藥物還經常用於肺囊性纖維化和支氣管擴張症患者。1998年美國食品藥品監督管理局批準妥布黴素霧化吸入治療銅綠假單胞菌感染的肺囊性纖維化患者。研究結果顯示,霧化吸入抗菌藥物的肺囊性纖維化患者,肺功能改善顯著,且住院天數減少,靜脈應用抗菌藥物量下降。霧化吸入抗菌藥物還用於支氣管擴張患者,2000年一項隨機臨床試驗研究結果顯示,與安慰劑比較,霧化吸入妥布黴素4周,痰液中銅綠假單胞菌負荷顯著降低,其清除率達35%;62%的患者臨床症狀改善,但肺功能沒有顯著改善。霧化吸入妥布黴素組的不良反應包括咳嗽、呼吸困難、喘息和非心源性胸痛高於對照組[19]。41例嚴重支氣管擴張症患者經過12周霧化吸入妥布黴素,臨床症狀得到顯著改善,生活質量提高,銅綠假單胞菌的清除率達22.2%,但有10例因不能耐受的咳嗽、喘息等不良反應退出研究[20]。
霧化吸入慶大黴素治療57例支氣管擴張患者的臨床隨機對照研究結果顯示,1年觀察期內,細菌清除率、急性加重次數和間隔時間均有改善[21]。霧化吸入環丙沙星可降低支氣管擴張患者銅綠假單胞菌負荷,延長急性加重的間隔時間[22]。一隨機臨床試驗研究結果顯示,霧化吸入環丙沙星28 d後,痰液中細菌負荷顯著降低,治療組的微生物清除率為8%,患者耐受良好[23]。
四、霧化裝置及注意事項
機械通氣患者中最常用的霧化裝置為噴射霧化器(jet nebulizers),通過高壓氣流產生霧化抗菌藥物微粒。另外一種霧化裝置為超聲霧化器(ultrasonic nebulizers),其原理是通過壓電石英晶體振動產生霧化顆粒。藥物霧化吸入量與振幅成正比,粒子大小與振動頻率成反比[24]。最新的霧化裝置為振動網孔霧化器(vibrating mesh nebulizers),可產生直徑1~5 μm的微粒。振動網孔霧化器的優點是霧化效率高,可運送40%~60%藥物到氣道且微粒均質性好;不會增加藥物溫度;與機械通氣裝置兼容性好;藥物殘餘量少,使用便利。缺點為價格昂貴,不適合黏性大的藥物[25]。3種霧化裝置中隻有噴射霧化器有間歇和連續模式,其他2種均為連續模式,均不需要濕化。
使用霧化裝置時應注意避免管道呈銳角,避免使用內徑粗糙的呼吸機管道[26]。抗菌藥物霧化液應現用現配,防止藥物降解,尤其在霧化吸入多黏菌素時。最大液體量不應超過霧化器的容積,需在30~60 min內霧化吸入完畢。劑量應嚴格按照抗菌藥物藥代動力學/藥效學(PK/PD)特性計算,如多黏菌素為濃度依賴性抗菌藥物,隻有很弱的後抗菌藥物效應,因此,應每日2~3次霧化吸入,而其他氨基糖苷類藥物僅需每日1次。為避免呼吸機回路中病原菌的影響,應在呼氣端放置濾器,每次霧化結束後需更換濾器。如果患者沒有膿痰或氣管痙攣,不要使用加濕、加熱裝置。在霧化吸入過程中需檢測氣道峰壓,如果升高,代表可能濾器堵塞或氣道痙攣。如果發生氣道痙攣,輕者可停止霧化吸入,局部給予支氣管舒張劑,緩解後再進行霧化。如果氣道痙攣為持續性或較嚴重,應更換其他類型抗菌藥物或靜脈給藥。霧化吸入過程中需監測氧飽和度及患者的精神狀態。低劑量鎮靜劑可減輕人機對抗,鎮靜劑需在霧化結束後立即停藥。應監測患者的腎功能(血清肌酐水平),尤其在霧化吸入氨基糖苷類和多黏菌素時,已有腎功能不全病史的患者,如果有條件,需要監測血藥濃度[27]。
五、臨床應用霧化抗菌藥物的影響因素和存在的問題
臨床上霧化吸入抗菌藥物的種類、劑量、療程等仍依靠醫生的臨床經驗,這種情況造成了治療效果的不一致。事實上,在很多研究中,給藥方式和肺內藥物沉積部位及劑量均未描述清楚,因此這些研究嚴格意義上還不算規範使用抗菌藥物。目前尚沒有經美國食品和藥物監督管理局批準的治療VAP的吸入性抗菌藥物。霧化吸入抗菌藥物主要用於解決多耐藥細菌引起的下呼吸道感染。因此,臨床上嚐試用於VAP霧化吸入的抗菌藥物包括阿米卡星及其特殊製劑、阿米卡星/磷黴素製劑、多黏菌素、多黏菌素甲磺酸、頭孢他啶、慶大黴素、妥布黴素及其特殊製劑、紫蘇黴素、萬古黴素。開發為霧化製劑的抗菌藥物包括:多黏菌素、妥布黴素和氨曲南,批準用於肺囊性纖維化患者[28]。霧化製劑開發不足限製了霧化抗菌藥物在臨床的廣泛使用。一般靜脈製劑的添加成分會引起氣道痙攣,滲透壓和pH值也不合適。用於霧化的抗菌藥物細胞膜穿透力要弱,而肝髒的首過效應要強,減少藥物吸收入體循環,而增加在肺泡內的停留時間,一旦吸收入血,迅速代謝,減少全身不良反應。霧化抗菌藥物的要求均和靜脈用藥不同,甚至相反。簡單用靜脈製劑霧化吸入非常不科學。霧化抗菌藥物的微粒直徑要控製在1~5 μm,這個區間的微粒最易進入下呼吸道。諸多因素包括患者、藥物、吸入裝置及機械通氣等均會影響抗菌藥物在肺髒中的沉積[29]。藥物特性包括電荷、化學劑型、黏度、表麵張力、劑量、稀釋程度、氣管內濃度及毒性等。合適的霧化製劑配合高效的霧化吸入裝置,可以大大提高肺泡腔襯液內的藥物濃度,克服了靜脈用藥需穿透氣血屏障才能到達肺泡襯液的不足。
與靜脈給藥途徑比較,霧化吸入抗菌藥物的優點為:(1)通過增加肺部抗菌藥物的濃度,提高臨床和微生物清除效果;(2)藥物可直接到達感染的肺間質,無需穿過細胞膜,降低係統性給藥的毒性及不良反應;(3)高濃度藥物迅速殺滅細菌,減少基因突變產生的耐藥菌株。通過靜脈給藥獲取的抗菌藥物PK/PD數據並不能直接推論到霧化用藥中。血漿中抗菌藥物的濃度不能代表肺泡襯液中的有效抗菌濃度。由於肺部藥物沉積量以及動物模型難以模仿人類霧化吸入的過程,研究霧化吸入抗菌藥物後肺泡襯液中的PK/PD難度很大,相關數據不多,這也是臨床尚未廣泛使用霧化方式給予抗菌藥物的一個重要原因。通過測定BALF、誘導痰或標記放射性抗菌藥等手段證明霧化吸入給藥通常能在肺部獲得高出絕大多數耐藥病原菌MIC多倍的藥物濃度,血中藥物濃度幾乎可以忽略不計[30]。
霧化吸入抗菌藥物的安全性方麵,目前的技術水平對霧化吸入引起的氣道巨噬細胞聚集、細胞浸潤、上皮變性壞死、纖維化等難以常規評價。不良反應是霧化吸入抗菌藥物引起的耐藥問題。目前的觀點認為,霧化抗菌藥物可提高肺部的藥物濃度,對抑製耐藥菌產生有一定幫助。短程、規範的使用霧化吸入抗菌藥物治療VAP和呼吸機相關性氣管支氣管炎(ventilator-associatedtracheobronchitis,VAT)是合適的。還有一個關心的問題就是霧化吸入抗菌藥物對環境的汙染,這要求醫務人員在進行霧化吸入前應經過專業培訓,做好防護措施,減少抗菌藥物對其他健康人的暴露[31]。
目前,臨床工作中應用霧化吸入抗菌藥物的狀況,2016年在Clin Microbiol Infect發表了一篇全球臨床霧化吸入抗菌藥物使用情況的調查,結果顯示VAP患者中58%使用霧化吸入加靜脈抗菌藥物,單用霧化吸入者占9%。VAT患者中,二者的比例分別為44%和23%。預防性給藥的患者中,30%的患者采用單純霧化吸入抗菌藥物。SANEME研究結果顯示,多重耐藥病原體是臨床上霧化吸入抗菌藥物最主要的指征。多黏菌素甲磺酸、妥布黴素、阿米卡星及多黏菌素是最常用的霧化抗菌藥物[32]。最常見的霧化吸入裝置為噴射霧化器[25]。每次霧化吸入完畢,僅有6.9%的醫生更換濾器。44.1%的年輕醫生從未使用過支氣管舒張劑預防氣道痙攣,在經驗豐富的醫生中,也僅有17.2%的醫生使用支氣管舒張劑[33]。從上述研究中AG亚游官网不難發現,目前臨床規範化使用霧化吸入抗菌藥物的狀況不容樂觀。另外一項研究調查了醫生不用霧化吸入抗菌藥物的主要顧慮為沒有指南指導臨床用藥(78.6%)、缺乏使用的經驗(48.8%)、缺乏相關的儀器設備(33.3%)。因此,製定臨床霧化吸入抗菌藥物的相關指南勢在必行。
臨床應用霧化吸入抗菌藥物仍是一種有希望的治療方式。在新裝置、新製劑下經氣道霧化吸入抗菌藥物推薦用於多重耐藥細菌所致的重症肺部感染、慢性銅綠假單胞菌感染的囊性肺纖維化患者、經常急性加重並有銅綠假單胞菌感染的非囊性肺纖維化患者。迫切需要開展長時程隨機對照研究,為廣泛和規範使用霧化吸入抗菌藥物提供確切依據,避免霧化吸入抗菌藥物在臨床上的"濫用"。

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